Human Brain Mapping：静息态功能磁共振成像的回归动态因果建模

简要总结

该文献的核心内容是介绍和验证了一种名为回归动态因果模型（regression dynamic causal modeling, rDCM）的方法，用于从静息态功能性磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）数据中推断大脑的有效连接。研究通过模拟研究和经验数据验证了 rDCM 的表面效度和构念效度，证明了其在不同信噪比（SNR）和重复时间（TR）设置下能够准确恢复已知的模型参数值，并且在小网络（最多 15 个节点）中与频谱动态因果模型（spectral DCM）的估计结果高度一致。此外，rDCM 在计算效率上表现出色，能够扩展到包含超过 200 个脑区的全脑网络，并在几分钟内提供合理的全脑有效连接模式，为人类连接组学和网络神经科学提供了新的分析工具。

摘要：

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）被广泛用于研究脑网络连接。到目前为止，研究者们一直受限于功能连接的测量方法，这些方法虽然计算效率高，但无法提供方向性信息；或者受限于有效连接的估计方法，这些方法虽然能够提供方向性信息，但仅适用于小规模网络。在这里，我们展示了一种最近为任务态功能磁共振成像（task-fMRI）开发的方法——回归动态因果建模（regression dynamic causal modeling, rDCM），该方法可以扩展应用于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI），并且能够同时提供方向性估计和扩展至全脑网络的能力。

首先，通过模拟实验表明，rDCM能够在广泛的信噪比和重复时间范围内准确恢复参数值。其次，我们通过与一种已建立的有效连接模型——频谱动态因果建模（spectral DCM）进行比较，验证了rDCM的构念效度。利用来自近200名健康受试者的静息态功能磁共振成像数据，rDCM产生了与频谱动态因果建模估计结果一致且符合生物学合理性的结果。重要的是，rDCM具有极高的计算效率，能够在标准硬件上于几分钟内重建全脑网络（>200个脑区）。这为脑网络连接组学开辟了新的、充满希望的研究途径。

关键词：连接组学，有效连接，生成模型，层次结构，回归动态因果建模，静息态

1 引言

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）长期以来一直被用于研究在没有特定实验操作时大脑在自由认知状态下的功能组织。具体而言，静息态fMRI揭示了血液氧水平依赖（BOLD）信号的自发（内源性）波动，这些波动在大脑中具有高度的结构化特征。在过去二十年中，rs-fMRI已成为神经影像学中最活跃的领域之一，并且在连接组学和网络神经科学等学科中扮演了核心角色。这在一定程度上是由于其操作的简便性，使得rs-fMRI适用于那些可能难以完成复杂认知任务的人群，例如神经精神疾病患者、老年人或婴儿。

到目前为止，rs-fMRI数据主要以功能连接的形式进行分析，功能连接代表了来自大脑不同空间区域的BOLD信号时间序列之间的统计依赖性。评估功能连接的最简单方法是计算相应BOLD信号时间序列之间的皮尔逊相关系数。其他功能连接的测量方法包括偏相关、相干性、互信息和独立成分分析。无论采用何种具体方法，这些统计技术揭示了静息态大脑中多个大规模网络的相关时间模式。这些静息态网络（RSNs）以其固有成分集内相对一致的时间过程为特征，而不同网络之间的时间过程则足够不同。最具代表性的RSN无疑是默认模式网络（DMN），该网络也常被称为任务负相关网络。DMN最初是作为一组在各种注意力需求高、目标导向且非自我参照的任务中表现出一致失活的大脑区域而被发现的。如今，已经明确DMN也可以在特定目标导向的范式中处于活跃状态，例如自传体任务、思考他人和自己、回忆过去或规划未来。自DMN被发现以来，大多数皮层系统中也发现了类似的静息态一致性模式，从而产生了其他RSNs，例如背侧注意网络（DAN）、显著性网络（SAN）和中央执行网络（CEN）。所有RSNs即使在睡眠期间以及在各种麻醉形式下仍然存在，并且具有高度的遗传性，这表明它们可能代表了人类大脑的基本组织原则。

重要的是，从rs-fMRI数据中绘制宏观功能连接组不仅为健康人脑的组织原则提供了洞见，也为疾病研究提供了帮助。在大多数精神和神经疾病中都观察到了异常的静息态功能连接。例如，包括精神分裂症、抑郁症和自闭症在内的精神疾病都与静息态功能连接的病理性改变有关。

尽管这些研究对人类大脑的组织原则有了深刻的理解，但功能连接的测量本质上描述了数据的统计特性，并未揭示数据是如何产生的。因此，功能连接并没有直接捕捉到神经元相互作用的潜在机制。此外，功能连接的测量是无方向的，因此无法捕捉到相互连接中的不对称性。这是有问题的，因为大脑区域之间的耦合不对称性在解剖学和功能上都已被多次发现。

相比之下，有效连接是指大脑区域之间的有向相互作用，可以通过利用潜在（隐藏）神经元状态的生成模型以及这些状态如何产生观测到的测量值来评估。用于从fMRI数据中推断有效连接的最广泛使用的生成建模框架之一是动态因果建模（DCM），并且已经建立了DCM的变体来模拟静息态，包括随机DCM和频谱DCM。尽管这些模型能够更机制化地解释静息态期间的功能整合，但由于计算限制，它们仅限于相对较小的网络。

该研究最近引入了一种新的DCM变体，用于fMRI——称为回归动态因果建模（rDCM），它在几个方面与以前的DCM不同。最重要的是，rDCM在计算上非常高效，并且可以优雅地扩展到包含数百个节点的非常大的网络，为全脑有效连接分析铺平了道路。此外，该模型可以利用结构连接信息来限制对有向功能相互作用的推断，或者在没有此类信息时，推断全脑连接模式的最优稀疏表示。尽管rDCM最初是为实验控制的干扰（即任务数据）设计的，但当前的实现原则上也可以应用于rs-fMRI数据。然而，这一点尚未经过充分测试。该研究评估了rDCM在推断静息态期间有效连接时的表面效度和构念效度。为此，该研究进行了全面的模拟分析，并将rDCM与频谱DCM进行了比较，后者是小网络rs-fMRI数据的一个替代且已建立的生成模型。该比较利用了双相-精神分裂症网络对中间表型（B-SNIP）联盟获得的大型实证静息态fMRI数据集。最后，该研究展示了rDCM可以优雅地扩展到包含200多个脑区的大型网络，并且能够在几分钟的时间尺度上从rs-fMRI数据中快速推断全脑有效连接模式。

2 材料和方法

2.1 回归DCM

2.1.1 概述

回归动态因果建模（rDCM）是用于fMRI的一种新的动态因果建模（DCM）变体，能够实现对大型（全脑）网络的有效连接分析。这一目标是通过对原始DCM框架进行若干修改和简化来实现的。简而言之，这些修改包括：（i）利用傅里叶变换（在平稳性假设下）将状态方程和观测方程从时域转换到频域；（ii）用线性血流动力学响应函数（HRF）替换非线性的血流动力学生物物理模型；（iii）在脑区之间应用平均场近似（即，针对不同脑区的连接参数被假定为相互独立）；以及（iv）对神经元参数（即，连接和驱动输入参数）和噪声精度指定共轭先验。这些修改本质上将时域中的线性DCM重新表述为频域中的贝叶斯线性回归，从而得到了以下似然函数：

在这里，Yr是区域 r中的因变量，它被解释为来自其他区域的传入连接和直接（驱动）输入的线性组合。具体来说，Yr是区域 r中测量信号的时间导数的傅里叶变换。此外，yr表示区域 r中测量的BOLD信号，X是设计矩阵（包括一组回归变量和解释变量），uk是第 k个实验输入，而hat符号表示离散傅里叶变换（DFT）。此外，θr表示参数向量，包括所有连接 a_(r,1),a_(r,2),…,a_(r,R)和所有针对区域 r 的驱动输入参数 c_(r,1),c_(r,2),…,c_(r,K)。最后，T_r表示区域 r 的噪声精度参数，I_NXN 是单位矩阵（其中 N表示数据点的数量）。

在方程（1）中为参数和超参数选择合适的先验，可以构建一个生成模型，该模型可用于推断有向连接强度和输入。在这种公式下，可以通过迭代执行一组关于后验密度的充分统计量的解析变分贝叶斯（VB）更新方程，非常高效地进行推断。此外，可以推导出负（变分）自由能的表达式。负自由能代表了对数模型证据的下界近似，该近似考虑了模型的准确性和复杂性。因此，负自由能提供了一个合理的度量标准来评估模型的优劣，并因此作为比较竞争假设的标准。

该研究最近通过在模型的似然中引入稀疏性约束进一步增强了rDCM，以便自动修剪完全连接的网络结构。值得注意的是，该研究侧重于没有稀疏性约束的原始rDCM实现。

2.1.2 应用于静息态数据

虽然回归动态因果建模（rDCM）最初是为实验控制的扰动（即任务数据）设计的，但也可以将其应用于静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据。这可以通过“关闭”驱动输入来实现（即，在没有实验输入 uk的情况下，将所有输入参数
设置为零），并且为了解释任何给定区域的活动，依赖于从接收传入连接的区域获得的测量数据（在傅里叶域中）；参见方程（1）中的似然函数。这意味着，与DCM的随机变体相比，生成模型并不明确表示神经元活动的内源性波动，也没有随机“创新”或类似方式噪声可以内在地驱动神经元活动的概念。相反，任何给定区域中BOLD信号的内源性波动被解释为来自其他区域的内在波动的线性混合。因此，尽管该模型仍然可以解释静息状态下BOLD信号的区域内源性波动，但rDCM的当前公式模糊了（潜在的）状态和（测量的）观察水平之间严格的分离，这是DCMs的典型特征。这种公式使得rDCM在概念上类似于频域中的多变量自回归模型。

值得强调的是，该研究并不打算将rDCM的当前公式描绘为处理“静息态”fMRI数据的理论最优方法；相反，它应该被视为提供一种实用的解决方案，以实现从rs-fMRI数据中估计全脑有向连接。具体来说，尽管rDCM的推导增强了代数可处理性和计算速度，但随之而来的状态和观察水平之间分离的丧失代表了一种概念上的局限性，例如，在分离状态和观察噪声方面。在之前的工作中，该研究已经表明，尽管存在固有的简化，rDCM在应用于任务数据时表现良好。在这项研究中，该研究检验了rDCM在特定应用于rs-fMRI数据时的表面效度和构念效度。关于表面效度，该研究调查了rDCM的特定公式是否允许对有效连接进行真实的推断，使用了通过具有随机驱动输入和区域血流动力学变异性的确定性生成模型生成的模拟BOLD数据波动。关于构念效度，该研究将rDCM应用于实证fMRI数据，并将结果与频谱DCM获得的结果进行比较，频谱DCM是rs-fMRI数据有效连接的另一种已建立的模型。

2.2 合成数据

首先，该研究通过生成已知真实值（即数据生成参数值）的合成静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据来评估回归动态因果建模（rDCM）的表面效度。具体来说，该研究在四个不同的线性动态因果建模（DCM）中评估了模型参数的恢复情况，并根据合成数据的重复时间（TR）和信噪比（SNR）评估了性能。每个模型都包括四个区域，但在网络架构的稀疏程度上有所不同（图1a）。更精确地说，模型1表示一个全连接网络，其中所有区域都通过相互连接，模型2包括了所有可能连接的75%，模型3包括了所有可能连接的50%，模型4是最稀疏的网络，只有25%的连接存在。请注意，为了使rDCM与频谱DCM可比，该模拟工作仅限于只有四个区域的小网络，频谱DCM是rs-fMRI数据的另一种DCM变体。

对于每个模型，然后生成合成fMRI数据，以类似于静息态BOLD信号时间序列中看到的典型幅度和低频波动。为此，该研究遵循了先前工作中描述的既定程序，并在MATLAB函数DEM_demo_induced_fMRI.m中实现，作为SPM12的一部分。简而言之，内源性神经元波动是独立为每个区域生成的，使用自回归系数为1/2的AR(1)过程。内源性神经元波动被缩放到标准差为1/4。这些值之前被确定为产生现实的BOLD信号变化。然后，区域内源性波动被用作经典确定性DCM的驱动输入。同样，测量噪声也是独立为每个区域生成的，来自另一个AR(1)过程，并添加到模拟的BOLD信号时间序列上。因此，合成静息态fMRI数据是使用与rDCM和频谱DCM都不同的生成模型生成的。这种既定程序确保了rDCM和频谱DCM之间比较的公平性，避免了对任一DCM变体的明显偏向。合成静息态fMRI数据模拟了10分钟的实验时长。重要的是，BOLD信号时间序列是在不同的信噪比（SNR = [0.5 1 3]）和重复时间（TR = [2秒，1秒，0.5秒]）下生成的，以评估rDCM在数据质量和采样率方面的性能。这里，SNR被定义为信号标准差与AR(1)型测量噪声标准差之间的比率（即，SNR = σsignal/σnoise）。对于四个模型中的每一个以及SNR和TR的每种组合，生成了20个不同的观测集（“合成受试者”）。为此，每次模拟的生成（“真实”）参数值都是从内源性参数的先验分布中采样得到的。连接参数值太接近零（即，ai,j<0.05）的被丢弃并重新采样，以确保区域间有足够的信息传递。值得注意的是，采样过程还包括血流动力学参数。换句话说，在模拟中，合成BOLD信号时间序列在区域和受试者之间显示了血流动力学响应的变异性。这使我们能够测试rDCM是否能够在生物学上现实的血流动力学变异性背景下忠实地恢复“真实”连接参数，尽管该方法简单地假设了一个固定的HRF。图1b显示了内源性波动和随后的合成BOLD信号时间序列的示例。请注意，由于血流动力学响应函数的低通滤波，BOLD信号比基础内源性波动要平滑得多。生成的BOLD信号时间序列在生物学上是现实的，并显示出静息状态下通常观察到的特征性慢（低频）波动。

基于合成数据，该研究通过使用rDCM工具箱中的tapas_rdcm_estimate.m函数执行模型反演，该函数在Translational Algorithms for Psychiatry Advancing Science (TAPAS)工具箱中实现。然后通过计算（i）均方根误差（RMSE）和（ii）推断参数值与生成（“真实”）参数值之间的皮尔逊相关系数（r），来评估模型参数恢复情况，以量化估计的后验参数值与真实值之间的差异。

图1 回归DCM（rDCM）模拟研究

2.3 经验数据

第二，该研究将rDCM的构念效度与频谱DCM进行了比较。为此，该研究将这两个模型应用于一个实证的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据集，并比较了结果。具体来说，该研究利用了双相-精神分裂症网络对中间表型（B-SNIP-1）联盟收集的大型数据集，其中一项测量是静息态fMRI。总体而言，B-SNIP-1数据集收集了患有精神病（包括精神分裂症、精神分裂症情感障碍和精神病性双相I型障碍）的参与者、他们的一级亲属以及在人口统计学上匹配的健康参与者。

2.3.1 被试

本研究所使用的数据由B-SNIP-1联盟作为针对精神病中间表型的大型横断面研究的一部分而获取。B-SNIP-1联盟包括美国的五个地点：(i) Baltimore, (ii) Chicago, (iii) Dallas, (iv) Detroit and Boston, and (v) Hartford。这些地点使用了相同的研究协议，并且通过使用相同的刺激呈现和记录设备，努力协调各地点的记录和测试条件。此外，各地点的实验者进行了交叉培训，并经常进行监控，以确保数据收集程序的可比性。详细的研究描述在其他地方提供。

当前的方法学研究是更广泛项目的一个前奏，该项目使用BSNIP-1数据评估全脑有向连接估计在精神病谱系背景下的临床应用。然而，将rDCM应用于这些临床问题需要初步评估其在静息态fMRI数据背景下的表面效度和构念效度。评估构念效度的自然选择数据集是B-SNIP-1数据集中的健康对照样本，因为它是在与患者数据集相同的条件下获取的。健康参与者从当地社区招募。根据家族史研究诊断标准，他们没有终生精神病障碍，也没有一级亲属有精神病或双相情感障碍的病史。总体而言，B-SNIP-1联盟评估了459名健康参与者。对于当前研究，只包括那些具有：（i）包含所有相关人口统计信息和神经影像数据的完整数据集，以及（ii）足够高质量的fMRI测量数据（与数据质量相关的排除标准列在下面）的参与者。这产生了一个最终样本，包括196名健康参与者（80名女性，116名男性；年龄：38.3 ± 12.5岁；年龄范围：15-64岁）。

2.3.2 实验过程

在磁共振扫描仪中，参与者被要求注视屏幕上显示的一个小十字，并保持警觉，眼睛睁开，头部不动。这些指示旨在帮助防止参与者入睡，控制视觉输入和眼球运动，并减少头部运动。通过让参与者的头部放置在定制的头线圈垫中，进一步限制了头部运动。

2.3.3 数据采集

结构和功能磁共振成像（MRI）数据是在B-SNIP-1联盟的五个地点采集的。这些地点包括the University of Maryland School of Medicine (Baltimore), Commonwealth Research Center at Harvard Medical School (Boston), University of Illinois Medical Center (Chicago), University of Texas Southwestern Medical Center (Dallas), and Olin Neuropsychiatry Research Center at the Institute of Living (Hartford)。参与者在不同制造商的3特斯拉MR扫描仪上进行了扫描，包括GE Signa、西门子Trio、飞利浦Achieva和西门子Allegra。

2.3.4 数据预处理

使用fMRIPrep执行了MRI数据的预处理，该程序基于Nipype并专为大规模数据集的自动化高质量预处理而设计。该研究利用了fMRIPrep的标准预处理流程，包括以下步骤。

T1加权（T1w）解剖图像使用N4BiasFieldCorrection进行强度不均匀性（INU）校正，与ANTs一起配准，并在整个工作流程中用作T1w参考。然后使用Nipype实现的antsBrainExtraction工作流对T1w参考进行skull-stripping。在脑提取的T1w图像上使用fast进行脑组织分割，包括脑脊液（CSF）、白质（WM）和灰质（GM），与FSL一起配准。基于体积的空间标准化到MNI标准空间是通过使用antsRegistration进行非线性配准完成的，使用脑提取版本的T1w参考和T1w模板。

功能图像的预处理首先生成一个参考体积（BOLD参考）及其skull-stripped版本，使用的是fMRIPrep的自定义方法。在进行任何时空滤波之前，使用mcflirt估计相对于BOLD参考的头部运动参数。执行切片时间校正以考虑跨切片采集时间的差异。基于fMRIPrep中的无场图方法，估计了校正易感性失真的变形场。这个程序利用同一受试者的T1w参考作为非线性配准方案中的未失真目标。为了最大化EPI扫描的T2*对比度与T1w参考之间的相似性，后者的强度被反转。为了规范变形场的优化，位移被限制为仅沿相位编码方向非零，并且位移的大小通过平均场图模板进行调制。基于估计的易感性失真，计算了未变形的BOLD图像，以便通过单个复合变换对功能图像进行重采样，更准确地与解剖参考配准，以校正头部运动和易感性失真。随后使用flirt进行配准，使用边界基配准代价函数，该函数在FSL中实现。配准配置了九个自由度以考虑BOLD图像中剩余的失真。校正和配准后的功能图像随后被标准化到MNI标准空间，使用的是从T1w参考的空间标准化获得的变形场。

2.3.5 混杂回归变量的估计

从功能图像中，fMRIPrep 计算了多个可能混杂影响的时间序列，这些变量可在后续分析（提取 BOLD 信号时间序列时）用作混杂回归变量，以校正无关方差。此处仅关注该研究中实际使用的混杂回归变量。

简而言之，帧间位移（FD）和 DVARS 的计算基于Nipype 中的实现，遵循 Power 等人的定义。此外，从脑脊液（CSF）、白质（WM）和全脑掩膜中提取了三个全局信号。预处理过程中获得的头部运动估计值（平移和旋转）也被用作混杂回归变量。头部运动估计值和全局信号衍生的混杂回归变量进一步扩展，包含每个变量的时间导数项和二次项。若某帧的 FD 超过 0.5 mm 或标准化DVARS 超过 1.5，则标记为运动异常值，并使用脉冲回归变量标注。最后，采用截止频率为 128 s 的离散余弦集回归变量进行高通滤波。

2.3.6 排除标准

除 fMRIPrep 外，该研究还使用 MRIQC（版本 0.15.1）对神经影像数据进行质量控制。具体而言，MRIQC 运行采用默认参数，仅将 FD 阈值调整为 0.5 mm。若MRIQC 生成的任何图像质量指标超出指定阈值，则参与者被排除在后续有效连接分析之外。

结构图像的排除标准为：

1.“QI1” >0.005

2.“overlap_tpm_csf” <0.1

3.“overlap_tpm_gm” <0.3；

4.“overlap_tpm_wm” <0.45。

其中，“QI1” 表示通过特定算法评估的伪影污染体素比例；“overlap_tpm_*” 表示解剖图像估计的组织概率图（TPM）与MNI152NLin2009cAsym 模板对应图谱的重叠程度。

功能图像的排除标准为：

1.“aqi” >0.025；

2.“fd_perc” >20.0。

“aqi”为 AFNI 的 3dTqual例程计算的平均质量指数，“fd_perc”表示整个时间序列中FD 超过阈值的扫描百分比。完整指标说明见相关文档。

2.3.7 时间序列提取：小规模网络

为验证 rDCM 在静息态 fMRI 数据中的构念效度，该研究从“模态”和“节点”两个角度分析静息态下的功能整合。

模态层面：首先分析关键内在网络（即模态）间的有效连接，重点关注任务负性默认模式网络（DMN）与任务正性网络（如背侧注意网络 DAN、突显网络 SAN、中央执行网络 CEN）之间的反相关性。这些网络模板基于已发表的研究生成，如图 2a 所示。

节点层面：进一步将 DMN、DAN 和 SAN 细分为区域节点：

DMN包含 4 个区域：后扣带回皮层（PCC）、前内侧前额叶皮层（aMPFC）、左右角回（lAG/rAG）；

DAN包含 6 个区域：左右额眼区（lFEF/rFEF）、左右额下回（lIFG/rIFG）、左右顶下沟（lIPS/rIPS）；

SAN包含 5 个区域：背侧前扣带回（dACC）、左右前脑岛（lAI/rAI）、左右前额叶皮层（lPFC/rPFC）。共提取 15 个感兴趣区域（ROI）的BOLD 信号时间序列，掩膜模板如图 2b 所示。

所有时间序列均通过掩膜内体素的第一特征向量提取，经均值中心化后，利用一级广义线性模型（GLM）中的混杂回归变量去除无关方差。

图2 用于B-SINP-1静息状态数据实证分析的mask

2.3.8 时间序列提取：全脑网络

为验证 rDCM 在全脑静息态有效连接分析中的适用性，该研究采用 Human Brainnetome 图谱作为分区方案。该图谱基于弥散加权成像（DWI）数据，包含 246 个分区（每半球 123 个）。由于功能图像信号丢失，最终提取 212 个区域的 BOLD 信号时间序列，处理方法与小规模网络一致。

2.3.9 rDCM 分析

基于上述时间序列，该研究构建全连接网络进行有效连接分析：

4模态网络含 16 个自由参数；

15节点网络含 225 个自由参数；

全脑网络含 18,260 个自由参数。

模型反演通过 TAPAS 中的 rDCM 工具箱实现。针对小规模网络，该研究将 rDCM 参数估计结果与谱动态因果模型（SPM12）进行对比，包括组水平（Pearson 相关性）和个体水平（逐连接相关性）的一致性检验（显著性阈值 p <0.05）。全脑网络因规模限制未进行对比分析。

3.结果

3.1 模拟实验

3.1.1 表面效度

该研究首先通过模拟实验评估rDCM在静息态fMRI数据建模中的表面效度。通过四种不同的四区域网络（图1），在不同信噪比（SNR）和时间分辨率（TR）条件下，检验rDCM能否准确还原生成参数（"真实"值）。

在所有网络架构中，模型参数均能较准确地还原（图3a、表1）。具体而言，所有测试条件下的均方根误差（RMSE）均低于0.15。在最具挑战性的高噪声（SNR=0.5）和低采样率（TR=2秒）条件下，模型1至模型4的平均RMSE分别为0.09和0.04。需注意，RMSE绝对值因数据缩放而异，仅适合相对比较不同数据设置（如SNR、TR）或DCM变体间的性能。Pearson相关系数（r）在低SNR慢TR场景下从模型1的0.70至模型4的0.95，与RMSE结果高度一致。相关性分析采用Fisher z变换后计算95%置信区间，再逆变换回r空间。

参数还原精度与网络稀疏性相关，参数最少的模型4表现最佳（图3a）。数据质量（SNR）对还原性能影响显著，高SNR时连接强度推断更准确。采样率（TR）的影响相对较弱，但TR越快性能越好。这些结果与任务态数据中rDCM的模拟分析一致。

3.1.2 与谱DCM的比较

该研究进一步将rDCM与适用于静息态数据的谱DCM进行比较。谱DCM已在表面效度、构念效度和重测信度方面经过验证，可作为基准方法。

对相同合成BOLD时间序列的分析显示，谱DCM的参数还原性能同样随网络稀疏性提升（图3b和表1），但对数据质量（SNR）的依赖性不明显，仅采样率（TR）提高时表现改善。总体而言，rDCM优于谱DCM：仅在最简单模型4中两者相当，其余网络架构下rDCM的RMSE和相关系数均更优。

综上，模拟实验表明rDCM在较广的SNR和TR范围内具有表面效度。

图3 回归DCM和光谱DCM的模型参数

表1 回归DCM和光谱DCM的模型参数

3.2 经验数据分析：4模式网络

3.2.1 静息态有效连接

该研究使用B-SNIP-1联盟的196名健康参与者数据，比较rDCM与谱DCM的构念效度。首先分析DMN、DAN、SAN和CEN四个关键模态的全连接网络有效连接。

lrDCM反演得到生物学合理的连接模式（图4a）

lDMN（任务负性网络）与DAN、SAN间存在显著抑制性传入/传出连接

lDAN与SAN间为兴奋性双向连接。

lCEN对DMN施加较强兴奋性影响，同时接受DMN的较弱正向反馈；

lCEN与DAN正向耦合，与SAN负向耦合。

通过计算层级强度（平均绝对传出与传入连接的差值），发现DMN处于层级底部（-0.12），主要作为信息接收端；而DAN（0.05）、SAN（0.02）和CEN（0.05）作为神经驱动源，与先前研究一致。

3.2.2 与谱DCM的比较

组水平上，两种DCM变体的有效连接模式高度一致（图4b），仅CEN的整合方式存在定性差异：谱DCM中DMN和DAN对CEN的传入连接为抑制性。组间连接估计的相关系数达0.85（p<0.001；图4c）。

个体水平上，连接一致性存在差异：例如CEN→DAN连接相关性较弱（r=0.13，p=0.06；图4d左），而DAN→CEN较强（r=0.67，p<0.001；图4d右）。所有连接的平均相关系数为0.38（95%CI：0.27-0.48；图4e），经Fisher z变换后检验显著（t[1,11]=6.40，p<0.001）。

图4 静息态关键模式之间的有效连接

3.3 经验数据分析：15节点网络

3.3.1 静息态有效连接

该研究进一步将DMN、DAN和SAN细分为15个节点（图2b），构建全连接网络。rDCM结果显示：

相同RSN内节点间以兴奋性连接为主，呈现模块化结构；

网络间连接较弱且异质性高，DMN与DAN/SAN间多为抑制性连接（图5a）。

网络间平均连接强度分析与4模态网络结果一致（图5b）：DMN仍为层级底部（-0.007），DAN（0.006）和SAN（0.0007）作为驱动源。

3.3.2 与谱DCM的比较

组水平上，两种方法的内生连接矩阵模块化结构高度相似（图5c），组间估计相关系数为0.87（p<0.001；图5d）。个体水平上，连接相关性范围从无（lIFG→rIFG，r=-0.04，p=0.58；图5e左）到显著（lIPS→dACC，r=0.45，p<0.001；图5e右），平均相关系数为0.23（95%CI：0.22-0.24；图5f），仍显著大于零（t[1,209]=34.67，p<0.001）。模块内与模块间连接的一致性无显著差异（t[1,208]=-0.75，p=0.46）。

综上，15节点网络结果与4模态网络相似，但个体水平相关性略低。

图5 静息态下关键脑区之间的有效连接

3.4 经验数据分析：全脑网络

在验证rDCM对小规模网络的表面效度与构念效度后，该研究进一步评估其在全脑静息态有效连接分析中的实用性。基于Brainnetome图谱构建212节点网络（覆盖全皮层），利用其提供的结构连接信息约束网络，最终估计18,260条有向连接（图6a）。

应用rDCM分析全脑静息态fMRI数据，得到生物学合理的连接模式（图6b）：

l模块化结构：相同脑叶（如额叶、枕叶）内区域间连接更强且多为兴奋性（图6b左）；跨脑叶连接则呈现抑制与兴奋混合模式；

l半球间交互：同源区域间存在强跨半球连接（图6b右）。

绝对连接强度的对数正态分布显示（图6c）：

l多数为弱连接（低频影响）；

l长尾分布提示存在显著强连接（高频影响），与小鼠及猕猴皮层解剖连接研究一致。

弹簧嵌入投影进一步揭示模块化层级结构（图6d）：

l枕叶（红）、顶叶（黄）和额叶（蓝）区域分别聚类；

l从单模态（枕叶）到跨模态（额叶）的层级组织模式，符合经典脑区层级理论。需注意该结果受网络密度与算法初始化影响，但核心模式在不同设置下均稳定。

图6 静息状态下的全脑有效连接

3.5 计算负担

该研究对比不同网络规模下的计算效率（基于ETH Zurich Euler集群单核处理器）：

rDCM：4模态网络（16参数）：平均0.48±0.07秒；15节点网络（225参数）：平均0.62±0.10秒；全脑网络（18,260参数）：平均132.30±20.26秒。谱DCM：4模态网络：平均14.07±5.99秒；15节点网络：平均3,031±1,551秒（约50分钟）。

rDCM的计算效率比谱DCM高3个数量级，可轻松扩展至全脑网络，而谱DCM在36节点网络中即需21-42小时/被试。

4.讨论：

该研究评估了回归动态因果模型（rDCM）用于从非侵入性功能性磁共振成像（fMRI）数据中推断静息态（即无约束认知）期间有效连接的表面效度和构念效度。该研究通过模拟研究证明了 rDCM 可以从合成静息态 fMRI 数据中准确恢复已知的模型参数值。此外，该研究还评估了 rDCM 在应用于经验静息态 fMRI 数据集时的实用性。这些分析表明，rDCM 在静息态期间的功能整合方面得出的结果具有生物学合理性。重要的是，使用 rDCM在小网络（最多 15 个节点）中获得的有效连接结果与拟合到相同血氧水平依赖（BOLD）信号时间序列的频谱动态因果模型（spectral DCM）的估计值高度一致。此外，该研究还证明了 rDCM 可以优雅地扩展到大规模网络，并在几分钟内从静息态 fMRI 数据中提供合理的全脑有效连接估计。

首先，该研究通过全面的模拟研究建立了 rDCM 在应用于合成静息态 fMRI 数据时的表面效度。具体而言，该研究发现 rDCM 在不同数据质量（即信噪比，SNR）和采样率（即重复时间，TR）设置下均能准确推断出数据生成的（“真实”）参数值。尽管 rDCM 的模型参数恢复在高信噪比和快速 TR 下有所改善，这与基于任务的 fMRI 中的先前观察结果一致，但即使在最具挑战性的情境下（即信噪比 = 0.5，TR = 2 s），其表现也是合理的。除了对信噪比和 TR 的依赖外，模型参数恢复性能还取决于网络的复杂性，随着自由参数数量的减少，结果更为准确。

其次，该研究将 rDCM 应用于经验静息态 fMRI 数据集，以研究整个静息态网络（4 种模式）以及其子成分（15 个节点）之间的有效连接。对于这两种网络架构，结果均具有生物学合理性，并揭示了默认模式网络（DMN）的抑制性传入和传出连接，而任务正性网络则主要表现出兴奋性耦合。这也体现在不同内在静息态网络按照该研究中使用的层级强度指标呈现出层级排序，其中 DMN 位于底部（主要作为汇），而任务正性网络（DAN、SAN 和 CEN）在层级中处于更高位置（主要作为驱动因素）。这些发现与先前关于静息态网络层级组织的研究一致。

值得注意的是，已有几项其他研究将动态因果模型应用于静息态 fMRI 数据，并得出了与该研究观察结果一致的结果。具体而言，这些研究也证明了给定静息态网络内区域之间的紧密功能耦合以及静息态网络之间的相似整合模式。尽管这些研究在分析策略上存在显著差异，但这种一致性仍值得关注。该研究的结果不仅具有生物学合理性，与文献中先前的发现一致，而且在定量上也与使用频谱动态因果模型获得的结果相似。这是令人欣慰的，因为频谱动态因果模型是用于静息态 fMRI 的一种经过良好验证的动态因果模型变体，此前已在表面效度、构念效度和重测信度方面进行了测试。因此，频谱动态因果模型在此处作为评估 rDCM 构念效度的有用基准。

尽管在组水平上，两种动态因果模型变体的估计结果高度一致，但在个体水平上，结果更为多变。具体而言，尽管某些连接的个体参数估计高度一致，但对于其他连接，两种方法之间的结果更为多变。未来研究的一个有趣问题是，要厘清观察到的变异性是否仅仅是偶然的，还是 rDCM 和频谱动态因果模型对某些连接所捕捉到的方差差异实际上代表了有意义的差异。

需要强调的是，尽管 rDCM 和频谱动态因果模型在小网络（尤其是在组水平上）中得出了可比的结果，但 rDCM 的计算效率要高得多。这从频谱动态因果模型在 15 节点网络上的运行时间比 rDCM 高出三个数量级可以看出。尽管这种计算效率的提高是以生理学真实性为代价的（例如，固定的血流动力学响应函数，区域间的平均场近似），但它使得 rDCM 能够优雅地扩展到包含数百个脑区的非常大的网络。相比之下，考虑到此处报告的小网络的运行时间以及先前报告的运行时间（例如，单一动态因果模型包含 36 个区域的模型反演需要 21 到42 小时），频谱动态因果模型的当前实现不太可能扩展到如此大规模的全脑网络。

沿着这一思路，该研究在此进行了一项额外的探索性分析，以证明使用 rDCM 在静息态期间进行全脑有效连接分析的实际可行性。这些分析表明，rDCM 确实可以在几分钟内提供全脑水平的合理有效连接模式。具体而言，rDCM 揭示了有效连接模式的预期模块化结构，其中同一叶的脑区聚集在一起，并且叶内相互作用比叶间相互作用更为显著。此外，使用 rDCM 推断出的（绝对）内源性连接强度呈对数正态分布，这与先前关于小鼠和猕猴解剖连接强度的报告一致。

值得注意的是，全脑网络的平均内源性连接强度比 4 模式和 15 节点网络小一个数量级。这是rDCM 所使用的先验选择的结果。具体而言，在 rDCM 中，收缩先验的方差与脑区数量 N成反比。这种先验方差的选择与SPM 中经典动态因果模型所使用的相同，旨在抵消随着脑区数量（从而连接和自由参数数量）增加而导致的过拟合问题。换句话说，通过使先验方差依赖于脑区数量，该研究以随网络规模增长的方式正则化了各个连接强度的估计值。在该研究中，全脑模型的估计连接强度范围与先前证明该模型在基于任务的 fMRI 数据中具有构念效度的研究报告的结果相当。

结合计算效率和对简单条件（如“静息态”）的适用性，rDCM 特别适用于计算精神病学和计算神经学领域。在这里，全脑网络中定向连接的计算读数具有重大意义，因为全球性连接障碍被认为是大多数精神和神经性疾病的标志。从临床角度来看，能够从静息态 fMRI 测量中推断出全脑有效连接模式是吸引人的，因为它对患者在磁共振扫描仪中的负担最小。除了对临床应用的这些承诺外，计算效率和对静息态 fMRI 的适用性也使 rDCM 成为分析大规模数据集的有前途的工具。这些数据集通常侧重于静息态 fMRI，因为它在多中心采集工作协调方面具有优势。这些联盟提供的大量数据需要高效的计算工具。该研究预计，将 rDCM 应用于这些开源数据集可能代表人类连接组学和网络神经科学向功能整合的定向测量迈进的一个令人兴奋的新机会。

值得注意的是，尽管该研究复制了先前关于任务负性网络（DMN）和任务正性网络（DAN、SAN）之间假定的负相关的发现，但在解释这一发现时应保持谨慎。具体而言，有人认为，观察到的负相关可能至少部分是特定预处理选择的结果。特别是，全局信号回归被认为会通过去除信号中隐藏的 DMN 和 DAN/SAN 之间的任何正相关，从而人为地诱导负相关。在该研究中，该研究进行了全局信号回归，以纠正心理、硬件和运动伪影等潜在混杂因素。因此，该研究中使用 rDCM 得出的结果与先前遵循类似预处理策略（例如，全局信号回归）的报告一致。然而，该研究的方法学研究不能也无法解决关于静息态网络之间负相关的有效性的持续争议。

最后，需要强调的是，rDCM 的开发仍处于早期阶段，当前的实现存在一些局限性。首先，rDCM 当前形式未考虑跨区域和受试者的血流动力学反应的变异性。在该研究中，使用具有跨区域血流动力学变异性的合成 fMRI 数据，rDCM 证明了其出人意料的鲁棒性，并且与频谱动态因果模型（该模型考虑了区域特定的血流动力学）相比，能够实现更优的连接参数恢复。然而，未来 rDCM 的一项主要发展是用更灵活的血流动力学模型替换固定的血流动力学响应函数，同时保留 rDCM 的计算效率。

其次，尽管 rDCM 在实践中表现出色（在模拟和经验应用中均是如此），但本文提出的方法应仅被视为使rDCM 能够应用于静息态的初始实用解决方案。这是因为 rDCM 的生成模型并未明确表示神经元活动的内源性波动。相反，任何给定区域的 BOLD 信号的内源性波动被解释为其他区域内在波动的线性混合。这种表述方式使得rDCM 在频率域中类似于多变量自回归模型。尽管这种方法在实践中对任务和静息态数据均有效，但它代表了 rDCM的一个重要概念限制，因为它移除了 DCM 特征的（潜在）状态与（测量）观测水平之间的严格分离。因此，rDCM 的另一项主要未来发展是明确考虑生成模型中的内源性神经元波动，并重新分离状态与观测水平。

第三，rDCM 的线性表述和傅里叶变换的平稳性假设意味着只能获得功能整合的平稳度量。然而，功能整合在突触可塑性和神经调节的影响下会在短时间内动态变化。在任务 fMRI 数据的背景下，有效连接模型长期以来一直通过考虑认知背景或局部活动的动态变化来解释这种非平稳性。最近，静息态的研究也认识到时间变化的功能整合对于更全面地理解人脑的组织原则的重要性，这构成了一个活跃的研究领域。这些研究强调了动态功能连接模式的重现性，并提出了将功能连接状态建模为高维空间中的吸引子状态的描述。此外，静息态功能整合动态性的改变已与多种精神和神经疾病相关，包括精神分裂症、抑郁症、自闭症、帕金森病和阿尔茨海默病。因此，该方法未来的一个主要目标是为 rDCM 获得的有效连接估计引入动态性。

尽管存在这些局限性，但该研究的结果证明了 rDCM 在建模静息态 fMRI 数据方面的表面效度和构念效度：它们证明了从模拟数据中恢复已知连接强度的良好能力，表明 rDCM 可以从经验静息态 fMRI 数据中推断出合理有效连接模式，并显示出 rDCM 估计值与频谱动态因果模型的结果一致。重要的是，由于该方法的计算效率，rDCM随着网络规模的增加而优雅地扩展，并提供了合理的全脑静息态有效连接模式。这为基于静息态期间功能整合的定向测量的全脑连接组学开辟了新的途径。这种全脑有效连接的读数不仅有望为健康人脑的组织原则提供新的见解，还可能有助于揭示病理生理机制，并为单个受试者对临床结果的预测提供支持。

精读分享

研究背景

静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）是一种用于研究大脑功能连接的强大工具，通过测量血氧水平依赖（BOLD）信号来揭示大脑在静息状态下的自发活动。尽管 rs-fMRI 数据已被广泛用于分析功能连接，但传统的功能连接分析方法通常是无向的，无法揭示大脑区域之间的因果关系。有效连接（effective connectivity）则能够提供这种因果关系的估计，但以往的有效连接模型（如动态因果模型，DCM）在计算上较为复杂，且难以扩展到全脑网络。

研究目的

该研究的主要目的是评估回归动态因果模型（regression dynamic causal modeling, rDCM）在静息态功能性磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）数据中推断有效连接的表面效度和构念效度。具体而言，研究旨在：

1.验证 rDCM 在模拟 rs-fMRI 数据中的表现：通过模拟研究，评估 rDCM 在不同信噪比（SNR）和重复时间（TR）设置下恢复已知模型参数值的能力，从而确定其表面效度。

2.评估 rDCM 在经验 rs-fMRI 数据中的应用：通过将 rDCM 应用于一个包含 196 名健康参与者的 rs-fMRI 数据集，研究其在实际数据中推断有效连接的能力，并与已有的频谱动态因果模型（spectral DCM）进行比较，以验证其构念效度。

3.展示 rDCM 在全脑网络中的适用性：通过将 rDCM 应用于包含超过 200 个脑区的全脑网络，展示其在大规模网络中的计算效率和实用性，为未来的人类连接组学和网络神经科学研究提供新的工具。

研究方法

该研究引入了 rDCM，这是一种基于回归的动态因果模型，专门设计用于处理 rs-fMRI 数据。rDCM 通过以下几种方式改进了传统的 DCM：

1.傅里叶变换：将状态和观测方程从时间域转换到频率域，简化了计算。

2.线性血流动力学响应函数（HRF）：用线性 HRF 替代了复杂的非线性血流动力学模型。

3.均场近似：假设不同区域之间的连接参数是独立的，进一步简化了模型。

4.共轭先验：为神经元参数和噪声精度指定了共轭先验，使得模型能够进行贝叶斯线性回归。

这些改进使得 rDCM 在计算上更为高效，并能够扩展到包含数百个节点的全脑网络。

研究分为两个主要部分：模拟研究和经验数据验证。

1.模拟研究：研究者通过模拟生成的 rs-fMRI 数据来评估 rDCM 的表面效度。模拟数据涵盖了不同的信噪比（SNR）和重复时间（TR），并测试了 rDCM 在不同网络架构（从 4 个节点到 15 个节点）下的参数恢复能力。结果表明，rDCM 能够在广泛的 SNR 和 TR设置下准确恢复模型参数，即使在最具挑战性的情境下（SNR = 0.5，TR = 2 s）也能表现出合理的性能。

2.经验数据验证

研究者进一步将 rDCM 应用于一个包含 196 名健康参与者的经验 rs-fMRI 数据集（B-SNIP-1 联盟）。他们分别从整体静息态网络（4 种模式）和其子成分（15 个节点）的角度研究了有效连接。结果表明，rDCM 得出的连接模式具有生物学合理性，揭示了默认模式网络（DMN）与其他任务正性网络（如背侧注意网络 DAN 和突显网络 SAN）之间的抑制性连接，以及任务正性网络之间的兴奋性耦合。此外，研究还发现这些网络呈现出层级结构，DMN 位于层级底部，主要作为汇，而任务正性网络位于层级更高位置，主要作为驱动因素。

研究结果

该研究的结果表明，回归动态因果模型（rDCM）在静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）数据中推断有效连接方面具有良好的表面效度和构念效度。以下是研究的主要结果：

1. 模拟研究结果

l表面效度：rDCM 能够在广泛的信噪比（SNR）和重复时间（TR）设置下准确恢复已知的模型参数值。具体而言，均方根误差（RMSE）在所有测试情况下均低于 0.15，平均 Pearson 相关系数（r）在最复杂的网络模型（模型 1）中为 0.70，在最简单的网络模型（模型 4）中达到 0.95。这表明 rDCM在不同网络复杂度和数据质量条件下均能有效恢复模型参数。

l与频谱 DCM 的比较：rDCM 在参数恢复方面优于频谱 DCM，尤其是在网络复杂度较高时。对于最简单的网络模型（模型 4），两者表现相当，但对于其他网络架构，rDCM 的 RMSE 和 Pearson 相关系数均优于频谱 DCM。

2. 经验数据验证结果

l 4模式网络：

rDCM 揭示了默认模式网络（DMN）与其他任务正性网络（如背侧注意网络 DAN 和突显网络 SAN）之间的抑制性连接，以及任务正性网络之间的兴奋性耦合。

基于层级强度指标，DMN 位于层级底部，主要作为汇，而任务正性网络位于层级更高位置，主要作为驱动因素。

与频谱 DCM 的比较显示，两者在组水平上的有效连接模式高度一致，Pearson 相关系数为 0.85（p < 0.001）。

l 15 节点网络：

rDCM 揭示了 DMN、DAN 和 SAN 的子成分之间的有效连接模式，显示出清晰的模块化结构，同一静息态网络内的区域之间主要表现为兴奋性连接，而不同网络之间的连接则更为多样。

与频谱 DCM 的比较显示，两者在组水平上的有效连接模式高度一致，Pearson 相关系数为 0.87（p < 0.001）。

在个体水平上，连接的一致性有所变化，但总体上 rDCM 和频谱 DCM 的参数估计之间存在显著的相关性（p < 0.001）。

3. 全脑网络分析结果

l全脑有效连接：rDCM 成功应用于包含 212 个脑区的全脑网络，揭示了具有生物学合理性的有效连接模式。全脑有效连接矩阵显示出预期的模块化结构，同一叶的脑区之间连接更为紧密，而不同叶之间的连接则更为多样。

l连接强度分布：推断出的内源性连接强度呈对数正态分布，与小鼠和猕猴的解剖连接强度分布一致。

l计算效率：rDCM 在小网络（4 模式和 15 节点）上的运行时间约为1 秒，而在全脑网络（212 个脑区）上的运行时间约为 132秒。相比之下，频谱 DCM 在 15 节点网络上的运行时间约为 3031 秒，表明 rDCM 在计算效率上具有显著优势。

研究结论

1.表面效度：rDCM 在模拟数据中能够准确恢复已知的模型参数值，表现出良好的表面效度。

2.构念效度：rDCM 在经验数据中的结果与频谱 DCM 的结果高度一致，验证了其构念效度。

3.计算效率：rDCM 在计算上非常高效，能够扩展到包含超过 200 个脑区的全脑网络，并在几分钟内提供合理的全脑有效连接模式。

4.生物学合理性：rDCM 得出的连接模式具有生物学合理性，揭示了静息态下大脑功能整合的模式。

研究意义

通过验证 rDCM 在模拟和经验数据中的表现，该研究旨在为 rs-fMRI 数据分析提供一种新的、计算效率高的方法，能够推断出具有生物学合理性的有效连接模式，并且能够扩展到全脑网络。这不仅有助于深入理解大脑在静息态下的功能整合机制，还为研究精神和神经疾病中的连接障碍提供了新的工具。

研究局限性与未来方向

1.血流动力学反应变异性：当前的 rDCM 实现未考虑跨区域和受试者的血流动力学反应变异性。未来的工作将引入更灵活的血流动力学模型，以提高模型的生理学真实性。

2.内源性神经元波动：rDCM 当前未明确表示神经元活动的内源性波动，而是将任何给定区域的 BOLD 信号内源性波动解释为其他区域内在波动的线性混合。未来的工作将改进这一方面，重新分离状态和观测水平。

3.动态功能连接：当前的 rDCM 基于线性假设和傅里叶变换的平稳性假设，只能提供静态的功能整合度量。未来的工作将引入动态变化，以更好地捕捉功能连接的动态变化。

参考文献

Frässle S, Harrison SJ, Heinzle J, et al. Regression dynamic causal modeling for resting‐state fMRI. Hum Brain Mapp 2021;42(7):2159–2180; doi: 10.1002/hbm.25357.