系统性红斑狼疮治疗靶点CD303

CD303，也被称为BDCA2、DLEC或CLEC4C，是一种在人类浆细胞样树突状细胞（pDCs）上发现的独特II型C型凝集素受体（CLR）。它的作用是协助TLR-7/9识别微生物，并协调炎症免疫反应。BDCA2在pDC中通过抑制干扰素生成来影响免疫应答，进而调节免疫系统功能，它是潜在的系统性红斑狼疮（SLE）治疗靶点。

CD303的表达分布

CD303主要表达于浆细胞样树突状细胞（pDC）。在未成熟单核细胞来源的树突状细胞（iMDDC）中组成性表达，并在LPS成熟时显著下调，但在TNF-α成熟时不下调。

（数据来源 uniprot）

CD303的结构和其受体

CD303是一种II型跨膜蛋白，由213个氨基酸组成，具有包含碳水化合物识别结构域（CRD）的细胞外C端结构域和一个短的细胞内尾巴和跨膜结构域。BDCA-2 CRD核心结构域的晶体学分析显示，其基本结构与由两个α-螺旋和五个β-片层构成的典型CLR一致。与其他CLR的CRD不同，连接α2-螺旋和β3-片层的长环区域表明形成了一个缺乏碳水化合物结合能力的域交换二聚体。

（数据来源 uniprot）

CD303的信号通路和调控

CD303的激活可触发一系列信号事件：酪氨酸激酶Syk的活化、B细胞连接蛋白SLP65的聚集以及磷脂酰肌醇特异性磷脂酶PLCγ2的激活。在浆细胞样树突状细胞（pDC）中，PLCγ2的活化会介导钙离子（Ca2+）内流，并发挥负向调节作用。该CD303信号通路最终会减少核因子κB （NF-κB）的活化，从而抑制I型干扰素（IFN-I）的产生。

CD303在pDC中通过抑制干扰素生成来影响免疫应答，进而调节免疫系统功能。鉴于pDC产生的干扰素α/β（IFNα/β）被普遍认为是系统性红斑狼疮（SLE）的主要病理生理驱动因素，CD303 因此被视为一个有潜力阻断SLE中IFNα/β产生的治疗靶点。

（数据来源 Wilson NR, et al. Leuk Lymphoma. 2022）

CD303的靶向治疗

Litifilimab是百时美施贵宝公司开发的一种针对CD303的全人源化IgG1型单克隆抗体，通过与CD303结合并随后抑制IFN-I的产生来调节免疫反应。目前，利西利单抗是最先进的CD303靶向疗法，已经进入治疗皮肤狼疮（CLE）和系统性红斑狼疮（SLE）的III期临床试验。在一项II期临床试验中，132名参与者被随机分配接受50、150或450毫克的利妥昔单抗或安慰剂治疗。所有测试剂量的利妥昔单抗治疗显著改善了SLE患者的皮肤病变，且未报告严重不良事件。

（数据来源 Biogen官网）

DB-2304是映恩生物自主研发的一款潜在同类首款CD303 ADC候选药物，临床前研究显示出卓越的免疫调控效果和良好的安全性。该药物采用了新型载荷（GR激动剂有效载荷），相较于同靶点单抗，DB-2304表现更为广谱和高效的炎症因子抑制作用，在疾病动物模型上表现出优于抗体治疗的效果。映恩生物CEO兼创始人朱忠远博士表示：CD303 ADC通过抗体和糖皮质激素两个免疫调控机制的协同作用，能够在实现高效免疫调节的前提下减少激素系统暴露，实现更好的治疗效果和安全性。

（数据来源 映恩生物官网）

SSGJ-626是三生国健药业开发的一款靶向CD303的单克隆抗体，用于治疗系统性红斑狼疮和皮肤性狼疮，临床试验申请已获国家药监局批准，目前处于临床1期研究阶段。NCT06674525是一项用于评估健康成年受试者单次皮下注射SSGJ-626后的安全性、耐受性、PK和免疫原性的随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量phaseI临床研究。

（数据来源 三生国健官网）

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